Αιτιοπαθογένεια των σχιστιών χείλους, άνω γνάθου και υπερώας: Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας

Καμπέρος Γ.*, Θεολόγη – Λυγιδάκη Ν.**, Τσιχλάκης Κ.***, Ιατρού Ι.****

* Υποψήφιος Διδάκτωρ, Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή ΕΚΠΑ,

** Επίκουρη Καθηγήτρια, Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή ΕΚΠΑ,

*** Καθηγητής και Διευθυντής, Κλινική Διαγνωστικής και Ακτινολογίας Στόματος, Οδοντιατρική Σχολή ΕΚΠΑ,

**** Ομότιμος Καθηγητής, Κλινική Στοματικής και Γναθοπροσωπικής Χειρουργικής, Οδοντιατρική Σχολή ΕΚΠΑ.

Η εργασία αποτελεί μέρος της διδακτορικής διατριβής του Γεωργίου Καμπέρου, ο οποίος είναι υπότροφος του «Κοινωφελούς Ιδρύματος Αλέξανδρος Σ. Ωνάσης».

Οι σχιστίες αποτελούν τη συχνότερη συγγενή κρανιοπροσωπική διαταραχή. Μπορεί να προσβάλλουν στις διάφορες μορφές τους, το άνω χείλος, την άνω γνάθο και την υπερώα (σκληρή και μαλακή). Η κατανόηση των εμπλεκόμενων εμβρυολογικών και παθογενετικών μηχανισμών είναι απαραίτητη για την αποτελεσματικότερη πρόληψη των διαταραχών αυτών. Εμβρυολογικά, οι σχιστίες προκύπτουν όταν αποτυγχάνει η προσέγγιση και η σύντηξη των διαφόρων εμβρυικών αποφύσεων της περιοχής. Η καταβολή του άνω χείλους και της πρωτογενούς υπερώας είναι κοινή, σε αντίθεση με τη δευτερογενή υπερώα. Όσον αφορά στην αιτιολογία, έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί παράγοντες, με τη μορφή χρωμοσωμικών ανωμαλιών και μεταλλάξεων μεμονωμένων γονιδίων, αλλά και περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, το αλκοόλ και η λήψη φαρμάκων. Οι σχιστίες διακρίνονται σε «συνδρομικές» και «μη συνδρομικές», ανάλογα με το αν εμφανίζονται μαζί με άλλες συγγενείς ανωμαλίες, στα πλαίσια συνδρόμου. Στις «συνδρομικές σχιστίες», η μεγάλη πλειοψηφία έχει γενετικά αίτια, ενώ τα περιβαλλοντικά αίτια είναι σπάνια. Οι περισσότερες «συνδρομικές σχιστίες» ακολουθούν μονογονιδιακά πρότυπα κληρονόμησης. Αντίθετα, στις «μη συνδρομικές σχιστίες», η μεγάλη πλειοψηφία έχει πολυπαραγοντική αιτιοπαθογένεια, με αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι «μη συνδρομικές σχιστίες» σπάνια ακολουθούν μονογονιδιακά πρότυπα κληρονόμησης. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των νεώτερων δεδομένων όσον αφορά στην αιτιοπαθογένεια των σχιστιών χείλους, άνω γνάθου και υπερώας.

Λέξεις ευρετηρίου: σχιστία χείλους, σχιστία άνω γνάθου, σχιστία υπερώας, κρανιοπροσωπική ανάπτυξη, εμβρυολογία, σύνδρομα, γενετική

Etiopathogenesis of cleft lip, maxilla and palate: A literature review

Kamperos G., Theologie-Lygidakis N., Tsiklakis K., Iatrou I.

Clefts are the most common congenital craniofacial disorder. They can take many forms, which affect the upper lip, the maxilla, the hard and the soft palate. Understanding the various embryological and pathogenetic mechanisms is essential for the successful prevention of such conditions. Clefts arise when the approximation and fusion of the various embryological processes of the region fail. The upper lip and the primary palate have common embryological origin, in contrast to the secondary palate. As for the etiology, many genetic factors have been implicated, in the form of chromosomal anomalies or gene mutations, as well as environmental factors, such as smoking, alcohol and drug intake. Clefts are divided into syndromic and nonsyndromic, depending if other congenital deformities are also present, characterizing a syndrome. The great majority of syndromic clefts have genetic causes; while environmental causes are rare. Most syndromic clefts follow single-gene pattern of inheritance. On the other hand, the great majority of nonsyndromic clefts have multifactorial etiopathogenesis, with interactions of genetic and environmental factors. Nonsyndromic clefts rarely follow single-gene pattern of inheritance. The aim of the present review is the presentation of the recent data concerning the etiopathogenesis of cleft lip and palate.

Keywords: cleft lip, cleft maxilla, alveolar cleft, cleft palate, craniofacial development, embryology, syndromes, genetics

EΙΣΑΓΩΓΗ

Οι κρανιοπροσωπικές σχιστίες αντιπροσωπεύουν ένα ευρύ φάσμα συγγενών διαταραχών[1]. Οι σχιστίες του χείλους, της άνω γνάθου και της υπερώας (σκληρής και μαλακής) αποτελούν τη συχνότερη διαταραχή της περιοχής, η οποία παρατηρείται σε 1-2 ανά 1000 νεογνά[2],[3]. Η συχνότητα εμφάνισης φαίνεται να επηρεάζεται από ποικίλες παραμέτρους όπως η φυλετική καταγωγή, το φύλο και το οικογενειακό ιστορικό[2]-[4]. Κλινικά παρατηρείται ατελής ή πλήρης διάσταση στις ανατομικές αυτές δομές οδηγώντας σε επικοινωνία της στοματικής με τη ρινική κοιλότητα (στοματορινικό συρίγγιο).

Οι σχιστίες συνιστούν ένα σημαντικό πρόβλημα, λόγω της υψηλής επίπτωσης, της πολύπλοκης αντιμετώπισης και του μεγάλου χρηματικού κόστους για την ολοκλήρωση της θεραπείας, που συχνά διαρκεί από τη γέννηση έως την ενηλικίωση. Η ενδεδειγμένη αποκατάσταση είναι αναγκαία όχι μόνο για αισθητικούς αλλά και για λειτουργικούς λόγους, καθώς η παρουσία σχιστίας επηρεάζει καθοριστικές λειτουργίες για την ομαλή ανάπτυξη του παιδιού, όπως η λήψη τροφής, η φώνηση και η ακοή[5]. Η αντιμετώπιση πρέπει να προγραμματίζεται και να εκτελείται σταδιακά από ομάδα εξειδικευμένων επιστημόνων, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει παιδιάτρους, πλαστικούς χειρουργούς, στοματικούς και γναθοπροσωπικούς χειρουργούς, ωτορινολαρυγγολόγους, οδοντιάτρους, ορθοδοντικούς, λογοθεραπευτές, ψυχολόγους και άλλες ειδικότητες[5].

Η αιτιολογία των σχιστιών δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί. Η κατανόηση των εμπλεκόμενων εμβρυολογικών και παθογενετικών μηχανισμών κρίνεται απαραίτητη για την αποτελεσματικότερη πρόληψη των διαταραχών αυτών. Ο ρόλος των διαφόρων γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, που οδηγούν σε σχιστίες, βρίσκεται υπό διαρκή μελέτη από τα μέσα του 20ου αιώνα[6]. Έχει αποδειχθεί ότι πολλές γονιδιακές παραλλαγές οδηγούν ή προδιαθέτουν σε σχιστία, ενώ επίκτητοι παράγοντες, όπως το κάπνισμα και το αλκοόλ, έχουν επίσης ενοχοποιηθεί. Η πρόληψη συνίσταται κυρίως στην προγεννητική συμβουλευτική στα ζευγάρια με ιστορικό σχιστίας στην οικογένεια, στην αποφυγή λήψης τερατογόνων ουσιών και στη σωστή διατροφική κάλυψη κατά την εγκυμοσύνη[3]. Λόγω της μεγάλης επίπτωσης της νόσου, ακόμη και η μικρή άρση πιθανών αιτιολογικών παραγόντων αναμένεται να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της εμφάνισης νέων περιπτώσεων. Σκοπός της παρούσας βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι η παρουσίαση των νεώτερων δεδομένων όσον αφορά στην αιτιοπαθογένεια των σχιστιών του χείλους, της άνω γνάθου και της υπερώας.

ΜΟΡΦΟΓΕΝΕΣΗ

Φυσιολογική μορφογένεση χείλους και υπερώας

Η γνώση της φυσιολογικής εμβρυικής ανάπτυξης στη γναθοπροσωπική περιοχή είναι προϋπόθεση για την κατανόηση των πιθανών διαταραχών της. Κατά την 3η - 4η εβδομάδα της κύησης, κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας πολλαπλασιάζονται και μεταναστεύουν προς σχηματισμό των πέντε καταβολών του προσώπου, της μονήρους μετωπορρινικής απόφυσης, σε κεφαλική θέση, και των αμφίπλευρων άνω και κάτω γναθιαίων αποφύσεων, από το πρώτο φαρυγγικό τόξο, σε ουραία θέση[7]. Η συνένωση αυτών των αποφύσεων απαιτεί συγχρονισμένη ανάπτυξη και επακριβή τοποθέτηση στο χώρο[8], ενώ η προσκόλληση πραγματοποιείται μέσω ειδικών μορίων[9]. Με τον περαιτέρω κυτταρικό πολλαπλασιασμό προκύπτει μία επιθηλιακή ραφή, η οποία πρέπει να εξαφανιστεί ώστε να υπάρξει συνέχεια και των μεσεγχυματικών κυττάρων[10]. Μέσω της τελικής σύντηξης των παραπάνω πέντε αποφύσεων, διαμορφώνεται το πρόσωπο[8]. Tο αρχέγονο στόμα θα σχηματιστεί προς τα άνω από τη μετωπορρινική απόφυση κεντρικά, προς τα πλάγια από τις άνω γναθιαίες και προς τα κάτω από τις κάτω γναθιαίες αποφύσεις[11]. Όσον αφορά στην υπερώα, αυτή αναπτύσσεται από την πρωτογενή υπερώα (μέση υπερώια απόφυση) και την δευτερογενή υπερώα, οι οποίες φέρουν διαφορετικές εμβρυολογικές καταβολές[7],[11].

Σχηματισμός άνω χείλους και πρωτογενούς υπερώας

Κατά την 4η - 5η εβδομάδα κύησης, στα πλάγια της μετωπορρινικής απόφυσης, αναπτύσσονται οι ρινικές καταβολές, οι οποίες εκκολπώνονται για να σχηματιστούν τα ρινικά βοθρία[12]. Στο έξω χείλος των ρινικών βοθρίων, εντοπίζονται οι έξω ρινικές αποφύσεις και αντίστοιχα στο έσω χείλος, οι έσω ρινικές αποφύσεις[12]. Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται σχεδιαγραμματικά η περιοχή του προσώπου κατά την 4η - 5η εμβρυϊκή εβδομάδα. Κατά την 6η - 9η εβδομάδα κύησης, οι άνω γναθιαίες αποφύσεις συνενώνονται με τις έσω ρινικές αποφύσεις, καταλήγοντας στο σχηματισμό του μεσογναθικού τμήματος[7]. Από το τμήμα αυτό προκύπτουν οι εξής δομές: ένα χειλικό στοιχείο (φίλτρο άνω χείλους), ένα γναθικό στοιχείο (φατνιακό οστό με τους τέσσερις τομείς) και ένα σφηνοειδές υπερώιο στοιχείο (πρωτογενής υπερώα)[7]. Η πρωτογενής υπερώα προσφέρει έναν αρχικό διαχωρισμό μεταξύ της στοματικής και της ρινικής κοιλότητας στην πρόσθια περιοχή του αρχέγονου στόματος[8]. Με την ολοκλήρωση της ανάπτυξης, η πρωτογενής υπερώα αντιστοιχεί στην περιοχή ακριβώς πίσω από το φατνιακό οστό μέχρι το τομικό τρήμα[7].

Εικόνα 1. Σχεδιαγραμματική απεικόνιση της περιοχή του προσώπου κατά την 4η - 5η εμβρυϊκή εβδομάδα

Παράλληλα με το σχηματισμό της πρωτογενούς υπερώας, οι μετακινήσεις των ρινικών και άνω γναθιαίων αποφύσεων οδηγούν και στο σχηματισμό μιας συνεχούς ακρολοφίας πάνω από το στόμα που τελικά αντιστοιχεί στο άνω χείλος[11]. Πιο αναλυτικά, κατά την 6η - 8η εμβρυική εβδομάδα, οι άνω γναθιαίες αποφύσεις αναπτύσσονται προς τη μέση γραμμή και συντήκονται με το κάτω όριο των έξω ρινικών αποφύσεων, ωθώντας ταυτόχρονα τις έσω ρινικές αποφύσεις να ενωθούν μεταξύ τους[11]. Λόγω της κοινής εμβρυολογικής καταβολής, ο σχηματισμός του άνω χείλους συχνά εντάσσεται και αναλύεται μαζί με το σχηματισμό της πρωτογενούς υπερώας.

Σχηματισμός δευτερογενούς υπερώας

Κατά την 6η εμβρυική εβδομάδα, δύο μεσεγχυματικές αποφύσεις, που ονομάζονται υπερώια πέταλα (αποφύσεις), εκφύονται από την έσω επιφάνεια των άνω γναθιαίων αποφύσεων[7. Αρχικά κατευθύνονται κάθετα κάτω από τη γλώσσα[8]. Κατά την 7η - 8η εβδομάδα κύησης, με την ανάπτυξη των γνάθων και την προς τα κάτω μετακίνηση της γλώσσας, τα υπερώια πέταλα ανέρχονται και αναπτύσσονται πάνω από τη γλώσσα[11]. Με τη συνένωσή τους (9 - 12η εβδομάδα) σχηματίζεται η δευτερογενής υπερώα[11]. Προς τα εμπρός, τα υπερώια πέταλα ενώνονται με την τριγωνική πρωτογενή υπερώα στην περιοχή του τομικού τρήματος[12]. Προς τα πάνω (κεφαλικά), η δευτερογενής υπερώα ενώνεται με το ρινικό διάφραγμα[12]. Με την ολοκλήρωση της ανάπτυξης, η δευτερογενής υπερώα αντιστοιχεί στην σκληρή και μαλθακή υπερώα πίσω από το τομικό τρήμα[7. Με την ολοκλήρωση του σχηματισμού της δευτερογενούς υπερώας διαχωρίζεται η στοματική από τη ρινική κοιλότητα[3].

Παθογένεση σχιστιών χείλους και υπερώας

Παθογενετικά οι σχιστίες προκύπτουν όταν αποτυγχάνει η προσέγγιση και η σύντηξη των διαφόρων εμβρυικών αποφύσεων της περιοχής. Οι περισσότερες μελέτες, και ιδιαίτερα οι επιδημιολογικές και οι γενετικές, χρησιμοποιούν μια απλή ταξινόμηση, διακρίνοντας τρεις βασικές κατηγορίες, με την πρώτη να προσβάλλει το χείλος μόνο (Σχιστία Χείλους - ΣΧ, Cleft Lip - CL), τη δεύτερη το χείλος και την υπερώα, συμπεριλαμβάνοντας την άνω γνάθο (Σχιστία Χείλους και Υπερώας - ΣΧΥ, Cleft Lip and Palate - CLP), και την τρίτη να περιορίζεται στην υπερώα (Σχιστία Υπερώας - ΣΥ, Cleft Palate - CP):

Σχιστίες Χείλους - ΣΧ

Η πρώτη κατηγορία (ΣΧ) οφείλεται σε ατελή σχηματισμό μόνο του χείλους[7,[11]. Εμφανίζονται σε πλάγια θέση λόγω αποτυχίας σύντηξης των γναθιαίων με τις συνενωμένες έσω ρινικές αποφύσεις, που βρίσκονται στη μέση γραμμή[11]. Οι ΣΧ μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφίπλευρες, αν προσβάλλουν τη μία ή και τις δύο πλευρές. Ατελείς μορφές ΣΧ εμφανίζονται ως ουλές ή αύλακες στο άνω χείλος νεογνών, λόγω μερικώς αποτυχημένης ή καθυστερημένης σύντηξης των αντίστοιχων αποφύσεων[13]. Μία ακόμη υποκλινική μορφή παρουσιάζεται ως έλλειμμα στον σφιγκτήρα του στόματος[14]. Πολύ σπάνια παρατηρείται σχιστία στη μέση γραμμή του άνω χείλους λόγω αποτυχίας συνένωσης των έσω ρινικών αποφύσεων[15].

Σχιστία Χείλους και Υπερώας - ΣΧΥ

Η δεύτερη κατηγορία (ΣΧΥ) οφείλεται σε ποικίλης βαρύτητας αποτυχία σχηματισμού του χείλους, της πρωτογενούς και πιθανώς της δευτερογενούς υπερώας, με δημιουργία στοματορινικής επικοινωνίας[7,[8],[11]. Προσθίως του τομικού τρήματος, οι ΣΧΥ εμφανίζονται σε πλάγια θέση, ενώ οπισθίως ακολουθούν τη μέση γραμμή[8]. Μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφίπλευρες, αν προσβάλλουν τη μία ή και τις δύο πλευρές. Η υποπλασία που παρατηρείται στο πρόσθιο τμήμα της άνω γνάθου μπορεί να συνοδεύεται και από οδοντικές ανωμαλίες ή αγενεσίες[8]. Σε μία ατελή ΣΧΥ το έλλειμμα στη φατνιακή απόφυση μπορεί να μην είναι πλήρες και να μην οδηγεί σε στοματορινική επικοινωνία[15].

Σχιστία Υπερώας - ΣΥ

Η τρίτη κατηγορία (ΣΥ) οφείλεται σε ατελή σχηματισμό μόνο της δευτερογενούς υπερώας7,[8],[11]. Οι ΣΥ εμφανίζονται στη μέση γραμμή, οπισθίως του τομικού τρήματος[8]. Η συνένωση των υπερωίων πετάλων μπορεί να εμποδίζεται και από την αναπτυσσόμενη γλώσσα, όπως συμβαίνει στην ακολουθία Robin, όπου λόγω της κάτω μικρογναθίας, η γλώσσα παραμένει σε οπισθιέστερη θέση[15]. Το φάσμα των ΣΥ περιλαμβάνει και ηπιότερες - ατελείς μορφές όπως η υποβλεννογόνια ΣΥ, η δισχιδής σταφυλή και η φαρυγγοϋπερώια ανεπάρκεια[16]. Στην Εικόνα 2 απεικονίζονται σχεδιαγραμματικά οι τρεις παραπάνω κατηγορίες σχιστιών.

Εικόνα 2. Σχεδιαγραμματική απεικόνιση των τριών κατηγοριών σχιστίας του χείλους, της άνω γνάθου και της υπερώας (1: ετερόπλευρη Σχιστία Χείλους - ΣΧ, 2α: ετερόπλευρη Σχιστία Χείλους και Υπερώας - ΣΧΥ
χωρίς εμπλοκή της δευτερογενούς υπερώας, 2β: ετερόπλευρη Σχιστία Χείλους και Υπερώας - ΣΧΥ με εμπλοκή της δευτερογενούς υπερώας, 3: Σχιστία Υπερώας - ΣΥ). Με γκρίζο χρώμα απεικονίζεται η φατνιακή απόφυση.

Ιστορικά, οι ΣΧ και οι ΣΧΥ θεωρούνται παραλλαγές της ίδιας ανωμαλίας με διαφορετική βαρύτητα, και συνεπώς ομαδοποιούνται περαιτέρω σε Σχιστίες Χείλους με ή χωρίς Σχιστία Υπερώας - ΣΧ/Υ (Cleft Lip with or without Cleft Palate - CL/P). Το γεγονός αυτό στηρίζεται και στην κοινή εμβρυολογική καταβολή του άνω χείλους και της πρωτογενούς υπερώας. Αντίθετα, οι ΣΧ/Υ και οι ΣΥ είναι δύο διακριτές κατηγορίες, με διαφορετικές καταβολές. Η διάκριση αυτή υποστηρίζεται και από το γεγονός ότι σε οικογένειες με περισσότερους από έναν πάσχοντα, οι σχιστίες γενικά ανήκουν στην ίδια κατηγορία[15],[17].

Προβληματισμό δημιουργεί το γεγονός ότι ενώ οι ΣΥ αποτελούν μία σχετικά ομοιογενή ομάδα οφειλόμενη αποκλειστικά σε ατελή σχηματισμό της δευτερογενούς υπερώας, οι ΣΧ/Υ είναι ετερογενείς[18]. Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει περιπτώσεις σχιστίας χείλους, περιπτώσεις σχιστίας χείλους και πρωτογενούς υπερώας, πρόσθια του τομικού τρήματος, με ανέπαφη τη δευτερογενή υπερώα, αλλά και περιπτώσεις σχιστίας χείλους, πρωτογενούς και δευτερογενούς υπερώας[18],[19]. Διευκρινίζεται ότι οι σχιστίες της άνω γνάθου (γναθοσχιστίες) εντάσσονται στις ΣΧ/Υ, και όχι στις ΣΥ, λόγω της κοινής εμβρυολογικής καταβολής με το χείλος και την πρωτογενή υπερώα[7,[11].

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΣΧΙΣΤΙΩΝ ΧΕΙΛΟΥΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΩΑΣ

Η αναζήτηση των αιτίων για τη δημιουργία των σχιστιών του χείλους, της άνω γνάθου και της υπερώας προηγείται της σύγχρονης ιατρικής, όπως μαρτυρείται από πολλές λαϊκές παραδόσεις ανά την υφήλιο[20]. Αν και αυτές οι δοξασίες είναι κατά κανόνα αβάσιμες, μερικές φορές αναφέρουν ότι οι σχιστίες εμφανίζονται στα μέλη της ίδιας οικογένειας[20]. Από το 18ο αιώνα και έπειτα, δημοσιεύθηκαν ποικίλες περιγραφικές μελέτες που αναζητούσαν την κατανομή των σχιστιών μεταξύ των οικογενειακών μελών, ενώ ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης σχιστίας σε οικογένειες με αντίστοιχο ιστορικό έχει επιβεβαιωθεί σε πολλές εθνότητες[20],[21],[22],[23],[24]. Αν και η κληρονομικότητα διαδραματίζει σπουδαίο ρόλο, εντούτοις ο τρόπος κληρονόμησης δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί. Η συνεχιζόμενη έρευνα αναζητά την ποικιλία των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων που μεμονωμένα ή/και συνδυαστικά οδηγούν στο σχηματισμό σχιστίας.

Μέσω της επανάστασης της γενετικής, αποκαλύπτονται πολυάριθμες μοριακές οδοί που εμπλέκονται στο σχηματισμό της πρωτογενούς και της δευτερογενούς υπερώας. Οι γνώσεις μας, σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, βασίζονται σε μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε πειραματόζωα, κυρίως ποντίκια[3]. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα πειραματικά μοντέλα έχουν δώσει περισσότερες πληροφορίες για το σχηματισμό της δευτερογενούς σε σχέση με την πρωτογενή υπερώα[3]. Η μορφογένεση του άνω χείλους και της υπερώας ελέγχεται γονιδιακά μέσω της παραγωγής μεταγραφικών παραγόντων, που οδηγούν στην έκφραση πρωτεϊνών με ποικιλία δράσεων. Για την επιτυχή ολοκλήρωση της ανάπτυξης, τα γονίδια που ελέγχουν το επιθήλιο και το μεσέγχυμα εκφράζονται με διαφορετικό τρόπο κατά τον προσθιοπίσθιο άξονα[25]. Έχει βρεθεί ότι, αν η ποικιλία των αναγκαίων μεταγραφικών παραγόντων, των αυξητικών παραγόντων, των πρωτεϊνών εξωκυττάριου πλέγματος και των πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης δεν εκφραστούν σωστά, τότε προκύπτει σχιστία in vivo[26].

Από την άλλη πλευρά, επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες υποστηρίζουν την εμπλοκή και περιβαλλοντικών παραγόντων στην παθογένεση των σχιστιών, με την έρευνα να κατευθύνεται στη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων στην αιτιοπαθογένεια της νόσου[3],[27].

Βιβλιογραφικά, για την καλύτερη κατανόηση της αιτιοπαθογένειας, προτείνεται η διάκριση των σχιστιών, ανάλογα με το αν αποτελούν εκδήλωση συνδρόμου, σε «συνδρομικές» και «μη συνδρομικές». Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι βασικές διαφορές μεταξύ των δύο αυτών κατηγοριών.

Σχιστίες ως εκδήλωση συνδρόμου («συνδρομικές σχιστίες» - syndromic clefts)

Ο όρος «συνδρομικές σχιστίες» χρησιμοποιείται στη διεθνή βιβλιογραφία για να δηλώσει ότι η δυσμορφία αυτή εμφανίζεται μαζί με άλλες συγγενείς ανωμαλίες, στα πλαίσια συνδρόμου. Αποτελούν γενικά τη μειοψηφία των περιπτώσεων σχιστιών, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 10% των ΣΧ, το 30% των ΣΧ/Υ και το 50% των ΣΥ[28],[29]. Από την αναζήτηση στη βάση δεδομένων Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), όπου καταγράφονται κληρονομικές διαταραχές και γονιδιακές ανωμαλίες, προκύπτουν εκατοντάδες σύνδρομα με σχιστία χείλους, άνω γνάθου και υπερώας[30]. Τα σύνδρομα αυτά χαρακτηρίζονται από αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σχιστίας σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, χωρίς αναγκαστικά η δυσμορφία αυτή να αποτελεί διαγνωστικό κριτήριο. Επίσης, στο κάθε σύνδρομο συνήθως εμφανίζεται μία από τις δύο προαναφερθείσες κατηγορίες σχιστιών, είτε ΣΧ/Υ είτε ΣΥ, χωρίς ωστόσο να αποκλείεται σπανιότερα η εμφάνιση της άλλης κατηγορίας.

Η μεγάλη πλειοψηφία των συνδρόμων έχει γνωστά γενετικά αίτια είτε με τη μορφή χρωμοσωμικών ανωμαλιών είτε με τη μορφή γονιδιακών μεταλλάξεων15. Οι χρωμοσωμικές ανωμαλίες συνήθως δεν κληρονομούνται αλλά προκύπτουν de novo. Από την άλλη πλευρά, οι μεταλλάξεις μεμονωμένων γονιδίων, στις οποίες οφείλονται οι περισσότερες «συνδρομικές σχιστίες», κληρονομούνται με γενικά κατανοητό μηχανισμό, ακολουθώντας τους νόμους του Mendel (αυτοσωμική ή φυλοσύνδετη Μενδελική κληρονομικότητα), με ποικίλη όμως διεισδυτικότητα και εκφραστικότητα. Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται κάποια από τα συχνότερα σύνδρομα με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης σχιστίας και γνωστά γενετικά αίτια[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40],[41],[42],[43],[44],[45],[46],[47],[48] ,[49],[50],[51],[52].

Όσον αφορά στα περιβαλλοντικά αίτια, οι «συνδρομικές σχιστίες» αρκετά σπανιότερα συνδέονται παθογενετικά με τη λήψη τερατογόνων ουσιών, όπως το βαλπροϊκό οξύ (αντιεπιληπτικό φάρμακο), τα ρετινοειδή (φάρμακα για την ακμή) και το αλκοόλ, από τη μητέρα κατά την εγκυμοσύνη[53],[54],[55]. Οι ουσίες αυτές μπορούν να προκαλέσουν ποικιλία δυσμορφιών στο έμβρυο, οι οποίες όταν εμφανίζονται συνδυαστικά ή σε μεγάλη βαρύτητα, χαρακτηρίζονται ως σύνδρομα (fetal valproate syndrome, fetal retinoid syndrome, fetal alcohol syndrome). Τα τερατογόνα αυτά συμμετέχουν στην αιτιοπαθογένεια και των «μη συνδρομικών σχιστιών», όπως θα αναφερθεί παρακάτω, όπου όμως δεν εκδηλώνεται ποικιλία συγγενών δυσμορφιών, συνιστώντας σύνδρομο.

Τέλος, σε κάποιες περιπτώσεις «συνδρομικών σχιστιών» δεν μπορεί να ανιχνευθεί συγκεκριμένος γενετικός ή περιβαλλοντικός παράγοντας και η δυσμορφία πιθανολογείται ότι προκύπτει από ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο[15],[56]. Παρακάτω αναλύονται τρία από τα συχνότερα σύνδρομα με σχιστία χείλους, άνω γνάθου και υπερώας:

Σύνδρομο Van der Woude: Αντιπροσωπεύει τη συχνότερη μορφή «συνδρομικών» ΣΧ/Υ με συχνότητα 1:35.000 έως 1:100.000 στο γενικό πληθυσμό, αντιστοιχώντας στο 2% του συνόλου των περιπτώσεων ΣΧ/Y[57],[58]. Τα κύρια χαρακτηριστικά του συνδρόμου είναι τα συγγενή βοθρία κάτω χείλους και η σχιστία. Βιβλιογραφικά αναφέρονται πολλά δευτερεύοντα χαρακτηριστικά όπως έλλειψη δοντιών, αγκυλογλωσσία, καρδιαγγειακές και εγκεφαλικές ανωμαλίες58. Γενετικά, το σύνδρομο οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6), το οποίο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μορφογένεση του χείλους και της υπερώας[52]. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, με υψηλή διεισδυτικότητα, που μπορεί να προσεγγίζει και το 100%. Από την άλλη πλευρά, το σύνδρομο εμφανίζει ποικιλομορφία στην έκφρασή του, ακόμη και μέσα στην ίδια οικογένεια[57. Πολλές διαφοροποιήσεις καταγράφονται τόσο στην κλινική εικόνα των βοθρίων του κάτω χείλους, όσο και στην κατηγορία της σχιστίας. Συχνότερα εμφανίζονται ΣΧ/Υ και σπανιότερα ΣΥ, χωρίς ωστόσο να λείπουν και οι ατελείς μορφές τους[58].

Ακολουθία Pierre Robin: Χαρακτηρίζεται από μικρογναθία, γλωσσόπτωση και απόφραξη αεραγωγού, ενώ η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών εμφανίζει και ΣΥ[59]. Η συχνότητα στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται μεταξύ 1:3.000 και 1:14.000[59. Αναφέρεται και ως ακολουθία, καθώς το ένα της χαρακτηριστικό, η μικρογναθία, προκαλεί τα υπόλοιπα60. Κατά την εμβρυογένεση, η υποπλαστική κάτω γνάθος, περιορίζει τη γλώσσα σε πιο άνω και οπίσθια θέση εμποδίζοντας τη σύγκλειση της δευτερογενούς υπερώας, και οδηγώντας σε απόφραξη του αεραγωγού[60]. Η κατάσταση μπορεί να εμφανιστεί είτε μεμονωμένα, χωρίς άλλες συγγενείς ανωμαλίες (isolated Pierre Robin sequence), είτε στα πλαίσια πολλών άλλων συνδρόμων, με συχνότερο το Stickler[60]. Παρά το γεγονός ότι η μεμονωμένη ακολουθία Pierre Robin δεν μπορεί να θεωρηθεί σύνδρομο, βιβλιογραφικά, συνήθως εντάσσεται στις «συνδρομικές» σχιστίες. Γενετικά, η εμφάνισή της έχει συσχετιστεί με αλλοιώσεις στην έκφραση του γονιδίου SRY-box 9 (SOX9), που προκύπτουν de novo ή κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο[49]. Βέβαια, όταν η ακολουθία αποτελεί μέρος άλλου συνδρόμου, τότε φέρει διαφορετική γενετική βάση[31],[50],[51].

Σύνδρομο DiGeorge / Velo-cardio-facial: Αποτελεί τη συχνότερη διαταραχή που οφείλεται σε διαγραφή τμήματος χρωμοσώματος (στην προκειμένη περίπτωση του 22q11.2), με συχνότητα από 1:3.000 έως 1:6.000 στο γενικό πληθυσμό[61]. Στο παρελθόν έχουν χρησιμοποιηθεί πολλά ονόματα για την περιγραφή του ευρύτατου κλινικού φάσματος, όπως σύνδρομο DiGeorge, Shprintzen, Velo-cardio-facial και CATCH22. Αφού αποδείχθηκε ότι όλα τα παραπάνω έχουν κοινή γενετική βάση, προτάθηκε η ομαδοποίηση σε ένα σύνδρομο με την ονομασία «22q11.2 deletion syndrome»[61]. Τα κύρια χαρακτηριστικά είναι τα καρδιακά προβλήματα, η ανοσοανεπάρκεια, η ΣΥ και η νοητική υστέρηση. Εργαστηριακές μελέτες έδειξαν τον κομβικό ρόλο της απώλειας του γονιδίου T-box 1 (ΤΒΧ1), που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q11.2, στην εκδήλωση των κλινικών σημείων του συνδρόμου[31]. Το σύνδρομο προκύπτει συνήθως de novo, ενώ σπάνια κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο.

Σχιστίες που δεν αποτελούν εκδήλωση συνδρόμου («μη συνδρομικές σχιστίες» - nonsyndromic clefts)

Ο όρος «μη συνδρομικές σχιστίες» χρησιμοποιείται στη διεθνή βιβλιογραφία για να δηλώσει ότι η δυσμορφία αυτή εμφανίζεται μεμονωμένα και όχι σε συνδυασμό με άλλες συγγενείς ανωμαλίες, στα πλαίσια συνδρόμου. Αποτελούν την πλειοψηφία των περιπτώσεων ΣΧ και ΣΧ/Υ, και περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων ΣΥ[28],[29]. Η επίδραση γενετικών παραγόντων είναι προφανής από τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σχιστίας μεταξύ των μελών της ίδιας οικογένειας[21]-[24]. Βέβαια, η εμφάνιση νόσου σπάνια μπορεί να αιτιολογηθεί με μονογονιδιακά πρότυπα Μενδελικής κληρονομικότητας, ακόμη και αν τα εμπλεκόμενα γονίδια είχαν χαμηλή διεισδυτικότητα[17],[22],[62]. Επιπλέον, στις «μη συνδρομικές σχιστίες» πολύ σπάνια παρατηρούνται χρωμοσωμικές ανωμαλίες[29]. Συνεπώς, στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων προκρίνεται ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο αιτιοπαθογένειας με πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις γενετικών και περιβαλλοντικών παραμέτρων, το οποίο τροποποιείται ανάμεσα στους διαφορετικούς πληθυσμούς[17],[22],[62].

Πολλές πειραματικές προσεγγίσεις σε ανθρώπινους πληθυσμούς έχουν γίνει για την ανίχνευση των γενετικών αλλοιώσεων των «μη συνδρομικών σχιστιών», από μικρής κλίμακας αναζήτηση συγκεκριμένων υποψηφίων γονιδίων (candidate genes) μέχρι μεγάλης κλίμακας μελέτες συσχέτισης ολόκληρου του γονιδιώματος (genome-wide association studies)[63]. Το 1989, δημοσιεύθηκε η πρώτη μελέτη που συνέδεε ένα συγκεκριμένο γονίδιο (Transforming Growth Factor α – TGFA) με την εμφάνιση ΣΧ/Υ[64]. Έκτοτε, πολλά γονίδια και γενετικοί τόποι έχουν ενοχοποιηθεί. Βέβαια, τα αποτελέσματα διαφορετικών μελετών συχνά δεν ταυτίζονται, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι οι αλλοιώσεις σε κάθε συγκεκριμένο γονίδιο ή γενετικό τόπο μπορούν να εξηγήσουν μόνο έναν αριθμό περιπτώσεων «μη συνδρομικών σχιστιών», και όχι το σύνολο τους[65]. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι πολλά από τα γονίδια που συνδέονται με την εμφάνιση συνδρόμων με σχιστία, εμπλέκονται και στην αιτιοπαθογένεια των «μη συνδρομικών σχιστιών», με χαρακτηριστικό παράδειγμα τo γονίδιο Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6)[66]. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο προκαλούν το σύνδρομο Van der Woude, αλλά ανιχνεύονται και σε σημαντικό ποσοστό «μη συνδρομικών σχιστιών»[67]. Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται κάποια από τα γονίδια που σχετίζονται συχνότερα με «μη συνδρομικές σχιστίες», από μελέτες σε ανθρώπους[64],[67],[68],[69],[70],[71],[72],[73],[74],[75],[76],[77],[78],[79]. Μεταξύ αυτών, το IRF6 κατέχει την πλέον αποδεδειγμένη συμβολή στην εμφάνιση σχιστίας[57.

Από την άλλη πλευρά, επιδημιολογικές μελέτες υποστηρίζουν το ρόλο των περιβαλλοντικών παραγόντων στην αιτιοπαθογένεια των συγγενών δυσμορφιών. Φυσικά, για την αντικειμενική συσχέτιση συγκεκριμένων εξωγενών παραγόντων με την εμφάνιση σχιστίας, απαιτούνται μεγάλες, κατά προτίμηση, προοπτικές μελέτες, που δύσκολα μπορούν να διεξαχθούν. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, στους οποίους η έκθεση της εγκύου σχετίζεται με την παθογένεση «μη συνδρομικής σχιστίας», αναλύονται παρακάτω:

1. Κάπνισμα: αποτελεί τον ισχυρότερο εξωγενή παράγοντα κινδύνου[65]. Οι μελέτες συνήθως αναφέρουν ότι το ενεργό κάπνισμα της εγκύου αυξάνει περίπου κατά 20-30% τον κίνδυνο σχιστίας στο έμβρυο[80],[81]. Τα ποσοστά αυτά υποεκτιμούν το φαινόμενο, καθώς δε συμπεριλαμβάνουν το παθητικό κάπνισμα[82]. Ο ακριβής μηχανισμός επίδρασης του καπνίσματος στην εμφάνιση σχιστίας δεν είναι γνωστός. Η υποξία, η αγγειοσυστολή και τελικά η στέρηση των απαραίτητων θρεπτικών ουσιών από το έμβρυο θεωρείται ότι επηρεάζει την ανάπτυξή του[11],[81]. Ο συνδυασμός της έκθεσης στον καπνό με συγκεκριμένα αλληλόμορφα των γονιδίων TGFA, TGFB3, MSX1 και άλλων, αυξάνει σε σημαντικό βαθμό την εμφάνιση σχιστίας[83],[84].
2. Αλκοόλ: ο ρόλος του στην αιτιοπαθογένεια των «μη συνδρομικών σχιστιών» είναι ασαφής, με κάποιες έρευνες να εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο και κάποιες άλλες όχι[84],[85]. Η συνύπαρξη συγχυτικών παραγόντων, όπως το κάπνισμα και οι διατροφικές συνήθειες, στις γυναίκες που καταναλώνουν αλκοολούχα ποτά, εμποδίζουν την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων[3]. Πιστεύεται ότι ο κίνδυνος είναι αυξημένος όταν η κατανάλωση αλκοόλ συνδυάζεται με παραλλαγές του γονιδίου ADH1C, που εμποδίζουν το μεταβολισμό του[55].
3. Διατροφή: φαίνεται ότι συμβάλλει στην ομαλή εμβρυογένεση, χωρίς όμως να υπάρχουν ισχυρές αποδείξεις[3]. Υποστηρίζεται ότι η λήψη σκευασμάτων βιταμινών και φυλλικού οξέος από την έγκυο κατέχει προστατευτικό ρόλο[86],[87]. Έχει αναφερθεί ότι η λήψη πολυβιταμινούχων συμπληρωμάτων, μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο σχιστίας ακόμη και σε περιπτώσεις όπου ανιχνεύονται υψηλού κινδύνου παραλλαγές του γονιδίου IRF6[86]. Όσον αφορά στον τύπο των βιταμινών, το σύμπλεγμα Β θεωρείται προστατευτικό[3]. Από την άλλη πλευρά η αυξημένη λήψη βιταμίνης Α έχει σαφή τερατογόνο δράση[88]. Τέλος, η έλλειψη ψευδαργύρου πιθανώς σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σχιστίας[89].
4. Λήψη φαρμάκων: φάρμακα κατά της επιληψίας ή της ακμής έχουν σαφή επίδραση στη μορφογένεση του χείλους και της υπερώας, όπως αναφέρθηκε και παραπάνω[53],[54]. Μεταξύ των αντιεπιληπτικών, τόσο το βαλπροϊκό οξύ, όσο και νεώτερες γενιές φαρμάκων, όπως η λαμοτριγίνη και η τοπιραμάτη, έχουν ενοχοποιηθεί για ανάπτυξη σχιστίας[53]. Από την άλλη πλευρά, η ισοτρετινοΐνη, που ως ρετινοειδές, χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της ακμής, οδηγεί σε ποικιλία κρανιοπροσωπικών δυσμορφιών, όπως η μικρωτία, η μικρογναθία και η σχιστία[54]. Εκτός από τα παραπάνω, τα κορτικοστεροειδή, όπως η πρεδνιζόνη, θεωρείται ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σχιστίας[90].
5. Άλλοι παράγοντες: που αναφέρεται ότι πιθανώς συνεισφέρουν στην αιτιοπαθογένεια των σχιστιών είναι οι παρακάτω:η μεγάλη ηλικία της μητέρας, αλλά και του πατέρα (>40 ετών)[91],

• η παχυσαρκία (Δείκτης Μάζας Σώματος – Body Mass Index BMI>30)[92],
• ο σακχαρώδης διαβήτης, προϋπάρχων ή κύησης[93],
• οι εμπύρετες νόσοι[92],
• οι στρεσσογόνες καταστάσεις (θάνατος οικείου προσώπου, διαζύγιο, απώλεια εργασίας)[92] και
• η υποξία λόγω υψομέτρου[94].

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

α) Εμβρυολογικά, οι σχιστίες του χείλους και της πρωτογενούς υπερώας διαφέρουν από τις σχιστίες της δευτερογενούς υπερώας.

β) Όσον αφορά στην αιτιοπαθογένεια, οι σχιστίες διακρίνονται σε «συνδρομικές» και «μη συνδρομικές».

γ) Στις «συνδρομικές σχιστίες», η μεγάλη πλειοψηφία έχει γενετικά αίτια, ενώ τα περιβαλλοντικά αίτια είναι σπάνια.

δ) Στις «μη συνδρομικές σχιστίες», η μεγάλη πλειοψηφία έχει πολυπαραγοντική αιτιοπαθογένεια, με αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ